Alexion erhält positive CHMP-Stellungnahmen zu Strensiq™ (Asfotase Alfa) und Kanuma™ (Sebelipase Alfa) in der Europäischen Union

- CHMP empfiehlt Marktzulassung von Strensiq für Patienten bei Ausbruch von HPP im Kindesalter -

- CHMP empfiehlt Marktzulassung von Kanuma für Patienten aller Altersstufen mit LAL-d -

Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALXN) gab heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Stellungnahme bezieht und die Marktzulassung von Strensiq™ (Asfotase Alfa) und Kanuma™ (Sebelipase Alfa) empfiehlt. Die vorgeschlagene Indikation für Strensiq ist eine Langzeit-Ersatztherapie für Patienten mit ersten Symptomen von Hypophosphatasie (HPP) im Kindesalter zur Behandlung der knöchernen Erscheinungsformen der Erkrankung. Die vorgeschlagene Indikation für Kanuma ist eine Langzeit-Enzymersatztherapie für Patienten aller Altersstufen mit Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-d). Aufgrund der positiven Empfehlungen des CHMP werden nun die endgültigen Entscheidungen der Europäischen Kommission im dritten Quartal 2015 erwartet. Danach wird das Unternehmen für jedes Land die Kostenerstattungsverfahren einleiten. Gegenwärtig sind keine Therapien zur Behandlung von HPP oder LAL-d zugelassen.

„Die positive Stellungnahmen des CHMP zu Strensiq und Kanuma sind bedeutende Meilensteine, um diese Therapieformen Kleinkindern, Kindern und Erwachsenen, die in Europa an HPP oder LAL-d leiden, zur Verfügung stellen zu können”, so David Hallal, CEO von Alexion. „Sowohl Strensiq als auch Kanuma sind hochinnovative Enzymersatztherapien, die nach ihrer Zulassung die ersten Behandlungsformen sein werden, die Patienten mit HPP oder LAL-d, zwei lebensbedrohlichen und äußerst seltenen Stoffwechselerkrankungen, zur Verfügung stehen.”

HPP ist eine erbliche, progressive, extrem seltene Stoffwechselerkrankung, bei der die Patienten an den verheerenden Auswirkungen auf unterschiedliche Körpersysteme leiden, die schließlich zu degenerativen oder lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Charakteristisch für den Verlauf sind mangelnde Knochenmineralisierungen, die zu Knochendeformierungen und anderen Skelettanomalien sowie zu systemischen Komplikationen, wie gravierender Muskelschwäche, Krampfanfällen, Schmerzen, respiratorischer Insuffizienz und vorzeitigem Tod, führen können.1-5

LAL-d ist eine erbliche, progressive, extrem seltene Stoffwechselerkrankung, bei der Patienten im Kindes- bis hin zum Erwachsenenalter an chronischer Lipid-Anreicherung leiden, die multisystemische Organschäden und vorzeitigen Tod nach sich ziehen kann. Die Erkrankung wird durch genetische Mutationen verursacht, die eine verminderte LAL-Enzym-Aktivität in den Lysosomen in unterschiedlichen Körpergeweben nach sich zieht und zu chronischem Aufbau von Fettstoffen in der Leber, in Blutgefäßwänden und anderen Geweben führt.6

CHMP-Stellungnahme zu Strensiq

Die vorgeschlagene Indikation für Strensiq ist eine Langzeit-Enzymersatztherapie für Patienten bei Ausbruch von Hypophosphatasie (HPP) im Kindesesalter zur Behandlung der knöchernen Erscheinungsformen der Erkrankung. HPP geht mit unterschiedlichen knöchernen Erscheinungsformen einher, darunter Rachitis/Osteomalazie, Beeinträchtigungen des Calcium- und Phosphat-Stoffwechsels, Wachstumsstörungen und eingeschränkte Mobilität sowie Beeinträchtigungen der Atemwegsfunktion, die eine Beatmung erforderlich machen können, und mit dem Vitamin-B6-Spiegel in Zusammenhang stehende Krampfanfälle. Der Spontanverlauf bei unbehandelten Kleinkindern mit Hypophosphatasie belegt eine hohe Sterblichkeitsrate, falls eine Beatmung durchgeführt werden muss. Im Rahmen klinischer Studien überlebten 71% der mit Strensiq behandelten Kleinkinder, bei denen eine Beatmung durchgeführt werden musste, und verblieben in der Behandlung.

Wie in der CHMP Summary of Opinion veröffentlicht, ist der Nutzen einer Behandlung mit Strensiq die Verbesserung der Skelettstruktur, wie anhand von Röntgenaufnahmen von Gelenken, durch histologische Erscheinungsbilder von Knochenbiopsiematerial und einer augenscheinlich nachgeholten Größenzunahme nachgewiesen werden konnte. Der CHMP begründete seine Stellungnahme anhand klinischer Daten von 68 Patienten nach Ausbruch von Hypophosphatasie (HPP) im Kindesalter (untersucht wurden Neugeborene bis hin zu Patienten im Alter von 66 Jahren), die für drei prospektive Zulassungsstudien und ihre Erweiterungen rekrutiert wurden.

„Die positive Stellungnahme des CHMP bringt Strensiq der HPP-Gemeinde einen Schritt näher, die gegenwärtig noch keinen Zugang zu einer zugelassenen Behandlung für diese Erkrankung besitzt”, so Professor Zulf Mughal am Royal Manchester Children's Hospital in Großbritannien. „Im Rahmen von klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit Strensiq mit raschen und nachhaltigen Verbesserungen der Knochenmineralisierung, Mobilität und Größenzunahme bei Patienten nach einem HPP-Ausbruch im Kindesalter korreliert ist.”

Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehörten Reaktionen an den Einstichstellen und unerwünschte Reaktionen aufgrund der Injektionen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war nicht gravierend und durch einen leichten bis mittelschweren Verlauf gekennzeichnet. Eine Zusammenfassung der Stellungnahme des CHMP zu Strensiq ist erhältlich unter http://www.emea.europa.eu.

Stellungnahme des CHMP zu Kanuma

Die vorgeschlagene Indikation für Kanuma ist eine Langzeit-Enzymersatztherapie für Patienten aller Altersstufen mit LAL-d. Wie in der CHMP Summary of Opinion veröffentlicht, ist der Nutzen von Kanuma dessen Fähigkeit, die Aktivität des fehlenden Enzyms auszugleichen, wobei eine Reduzierung des Fettgehalts in der Leber und reduzierte Spiegel von Transaminasen im Blut, Lipoptotein geringer Dichte (LDL-Cholesterin), Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und Triglyceriden erzielt werden. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Nutzen mit Blick auf die Überlebensrate (67%) bei Patienten mit der Kleinkindform von LAL-d in einem Alter von mehr als 12 Monaten beobachtet.

Der CHMP prüfte Kanuma im Rahmen eines beschleunigten Beurteilungsverfahrens und begründete seine Stellungnahme anhand klinischer Daten aus vier klinischen Studien, bei denen 84 Patienten mit LAL-d (einschließlich Kleinkinder, Kinder und Erwachsene) mit Kanuma behandelt wurden.

„Im Rahmen klinischer Studien verbesserte eine Behandlung mit Kanuma das Gesamtüberleben bei Kleinkindern signifikant und führte zu einer Normalisierung der ALT-Spiegel und anderer Marker für Leberschädigungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Kanuma ist ebenfalls korreliert mit signifikanten Verbesserungen anderer krankheitsrelevanter Parameter für Dyslipidämie und Leberschäden, einschließlich reduziertem Leberfettgehalt, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit LAL-d”, so Vassili Valayannopoulos, M.D., Ph.D., Principal Investigator am Hôpital Necker-Enfants Malades und IMAGINE Institut in Paris. „Die heutige positive Stellungnahme des CHMP stellt einen äußert wichtigen Schritt dar für Patienten mit LAL-d, die gegenwärtig einem erheblichen Risiko unterliegen, multisystemische Organschäden auszubilden und einem vorzeitigen Tod zu erliegen, wenn keine wirksame Therapie durchgeführt wird.”

Zu den gravierendsten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien bei 3% der Patienten beobachtet wurden, gehörten Anzeichen und Symptome, die mit Anaphylaxie in Verbindung gebracht werden. Zu diesen Anzeichen und Symptomen gehörten Unwohlsein, konjunktivale Injektion, Atemnot, generalisierter und juckender Ausschlag, Hyperämie, leichte Augenlid-Ödeme, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria. Eine Zusammenfassung der Stellungnahme des CHMP zu Kanuma finden Sie unter http://www.emea.europa.eu.

Über Hypophosphatasie (HPP)

HPP ist eine erbliche, chronisch-progressive, extrem seltene Stoffwechselerkrankung, die durch mangelnde Knochenmineralisierung gekennzeichnet ist, welche zur Deformierung von Knochen und anderen Skelettanomalien sowie zu systemischen Komplikationen, wie erheblicher Muskelschwäche, Krampfanfällen, respiratorischer Insuffizienz und vorzeitigem Tod führen kann.1-5

HPP wird durch Mutationen des Gens verursacht, das ein als TNSALP (Gewebe-unspezifische alkalische Phosphatase) bezeichnetes Enzym codiert.1,2 Der erblich bedingte Mangel bei HPP kann Menschen aller Altersstufen betreffen.1 HPP wird nach dem Alter des Patienten beim Einsetzen der Krankheitssymptome klassifiziert. Man spricht von HPP im Kindesalter, wenn sich die ersten Symptome vor dem 18. Lebensjahr manifestieren.

In jedem Lebensalter kann HPP verheerende Folgen für die Patienten haben.1 Eine Spontanverlaufsstudie berichtet von einer Mortalitätsrate von 73% mit 5 Jahren bei pädiatrischen Patienten, die in den ersten 6 Lebensmonaten erste Symptome von HPP aufwiesen. 7 Als Hauptursache der Mortalität findet sich bei diesen Patienten eine respiratorische Insuffizienz.1,2,8 Bei den Patienten, die das Jugendlichen- und Erwachsenenalter erreichen, gehören zu den klinischen Langzeitfolgen rezidivierende und nicht-heilende Knochenbrüche, Muskelschwäche, schwere Schmerzen und die Notwendigkeit, Mobilitäts- bzw. Gehhilfen wie Rollstühle, Rollatoren und Gehstöcke zu verwenden.1,4

Über den Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel oder LAL-d)

LAL-d ist eine gravierende, lebensbedrohliche Erkrankung, die vorzeitige Mortalität und signifikante Morbidität nach sich zieht. LAL-d ist eine chronische Erkrankung, bei der Genmutationen zu einer Reduzierung der Aktivität des LAL-Enzyms führen. Dies zieht eine übermäßige Anreicherung von Lipiden in lebenswichtigen Organen, Blutgefäßen und anderen Geweben nach sich und führt zu progressiven und multisystemischen Organschäden, darunter Fibrose, Zirrhose, Leberversagen, akzelerierte Atherosklerose, kardiovaskuläre Erkrankungen und andere verheerende Folgeschäden.6,9

LAL-d betrifft Patienten aller Altersstufen und verursacht unvermittelte und unvorhersehbare Komplikationen, die sich in der Zeit von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter manifestieren können. Kleinkinder erleiden gravierende Wachstumsstörungen, Leberfibrosen, Zirrhosen und Todesfälle in einem mittleren Alter von 3,7 Monaten.10 Im Rahmen einer Spontanverlaufsstudie entwickelten binnen 3 Jahren rund 50% der Kinder und Erwachsenen mit LAL-d Fibrosen und Zirrhosen oder die Symptome zogen eine Lebertransplantation oder den vorzeitigen Tod nach sich.11 Das mittlere Alter des Einsetzens der Symptome von LAL-d beträgt 5,8 Jahre und die Erkrankung kann mithilfe eines einfachen Bluttests diagnostiziert werden.12,13

Über Strensiq™ (Asfotase Alfa)

Strensiq™ (Asfotase Alfa) ist eine First-in-Class-Enzymersatztherapie, die entwickelt wurde, um die einer HPP-Erkrankung zugrunde liegende Ursache, einen Mangel an alkalischer Phosphatase (ALP), zu bekämpfen. Eine Behandlung mit Strensiq bekämpft diesen Mangel und zielt darauf ab, den erhöhten Enzym-Substrat-Spiegel auszubalancieren und die Fähigkeit des Körpers zur Mineralisierung von Knochen zu verbessern, um auf diese Weise gravierenden Skelettanomalien, systemischer Patientenmorbidität und vorzeitigen Todesfällen vorzubeugen.

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA gewährte den Breakthrough Therapy Status für Strensiq und genehmigte zudem die Biologics License Application (BLA) for Priority Review von Alexion. Alexion hat darüber hinaus einen NDA-Antrag (New Drug Application) für Strensiq bei dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) eingereicht.

Über Kanuma ™ (Sebelipase Alfa)

Kanuma™ (Sebelipase Alfa) ist eine rekombinante Form des menschlichen LAL-Enzyms, die entwickelt wurde, um die Hauptursache eines Mangels an lysosomaler saurer Lipase (LAL-d) zu bekämpfen. Eine Behandlung mit Kanuma geht gegen diesen Mangel vor und zielt darauf ab, die Substratanreicherung zu reduzieren und den Fettstoffwechsel zu normalisieren, um chronischer Fettanreicherung, multisystemischen Organschäden und vorzeitigen Todesfällen vorzubeugen.

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA gewährte den Breakthrough Therapy Status für Kanuma bei pädiatrischem LAL-Mangel und genehmigte zudem die Kanuma BLA for Priority Review. Alexion hat darüber hinaus einen NDA-Antrag für Kanuma bei dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales eingereicht.

Über Alexion

Alexion ist ein globales Biopharmaunternehmen, das lebensverändernde Arzneimitteltherapien für Patienten mit schweren und seltenen Krankheiten erforscht, entwickelt und vermarktet. Das Unternehmen hat Soliris® (Eculizumab), den ersten und einzigen zugelassenen Komplementinhibitor, entwickelt und vermarktet. Das Arzneimittel dient der Behandlung von Patienten mit PNH (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) (PNH) und aHUS (atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom), zwei extrem seltene und lebensbedrohliche Krankheiten. Alexion baut zudem ein weltweit führendes Franchise zur Bekämpfung seltener Stoffwechselerkrankungen auf, indem es die Entwicklung von zwei Spätstadiumstherapien, Strensiq™ (Asfotase Alfa) für Hypophosphatasie (HPP) und Kanuma™ (Sebelipase Alfa) bei einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-d), weiter vorantreibt. Darüber hinaus treibt Alexion die vielversprechendste Pipeline in der Biotechnologiebranche zur Behandlung seltener Erkrankungen mithilfe hochgradig innovativer Produktkandidaten in unterschiedlichen therapeutischen Bereichen weiter voran. Als Weltmarktführer auf dem Gebiet der Komplementinhibition stärkt und erweitert das Unternehmen sein Portfolio an Komplementinhibitoren auf mehreren Plattformen. Hierzu zählt die Evaluierung potenzieller Indikationen für Soliris bei weiteren schweren und sehr seltenen Erkrankungen. Diese Pressemitteilung und weitere Informationen über Alexion sind erhältlich unter: www.alexion.com.

[ALXN-G]

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen, einschließlich Aussagen in Zusammenhang mit potenziellem medizinischem Nutzen von Strensiq™ (Asfotase Alfa) bei Hypophosphatasie (HPP) und Kanuma™ (Sebelipase Alfa) bei Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel). Zukunftsgerichtete Aussagen unterliegen einer Reihe von Faktoren, die dazu führen können, dass die Ergebnisse und Pläne von Alexion von den Prognosen abweichen. Hierzu zählen beispielsweise Entscheidungen von Regulierungsbehörden im Hinblick auf Marktzulassungen oder materielle Einschränkungen bei der Vermarktung von Strensiq für HPP und Kanuma für einen LAL-Mangel, Verzögerungen bei der Vorbereitung der erforderlichen Produktionsanlagen und der Bereitstellung der kommerziellen Infrastruktur für Strensiq für HPP oder Kanuma für einen LAL-Mangel, die Möglichkeit, dass Ergebnisse klinischer Studien nicht von prädiktivem Wert für die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Strensiq oder Kanuma bei größeren oder anderen Patientenpopulationen sind, das Risiko, dass zahlungspflichtige Dritte (einschließlich staatlicher Stellen) nicht für die Nutzung von Strensiq oder Kanuma (nach ihrer Zulassung) zu tragbaren Konditionen oder möglicherweise überhaupt nicht aufkommen, das Risiko, dass Prognosen im Hinblick auf die Anzahl der mit Strensiq oder Kanuma behandelten Patienten und die Beobachtungen zur Spontanentwicklung der mit Strensiq oder Kanuma behandelten Patienten fehlerhaft sind sowie eine Reihe anderer Risiken, die in regelmäßigen Abständen in den bei der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde SEC eingereichten Unterlagen dargelegt sind. Hierzu gehören unter anderem die Risiken, die in dem Quartalsbericht von Alexion auf Formular 10-Q für den Zeitraum bis einschließlich 31. März 2015 dargelegt sind, der am 24. April 2015 eingereicht wurde, und die Risiken, die in dem Quartalsbericht auf Formular 10-Q für den Zeitraum bis einschließlich 31. März 2015 dargelegt sind, der von der Tochtergesellschaft des Unternehmens, der ehemaligen Synageva BioPharma Corp., am 30. April 2015 eingereicht wurde. Alexion unterliegt keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung dieser zukunftsgerichteten Aussagen, um Ereignissen oder Umständen Rechnung zu tragen, die nach dem Datum dieser Mitteilung eingetreten sind, sofern es nicht gesetzlich dazu verpflichtet ist.

Quellenangaben

1. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013; 10(suppl 2):380-388.

2. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.

3. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012; 366(10):904-913.

4. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

5. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

6. Berstein DL, et al. Chloesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014.

7. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Kanada, 5. Mai 2014. Abstract 752416.

8. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. Poster presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, 14. September 2014. Abstract 1097.

9. Reiner Z, et al. Lysosomal acid lipase deficiency – an under-recognized cause of dyslipidemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

10. Jones S, et al. Poster presented at: Lysosomal Disease Network WORLD Symposium; Februar 2014

11. Daten in der Datenbank. Grundlage bietet eine Modellbildung unter Verwendung einer Untergruppe von 31 Patienten (≥ 5 Jahre) im Rahmen der Spontanverlaufsstudie LAL2-NH01, die eine Leberbiopsie im Verlauf der medizinischen Behandlung durchführte plus 1 Patient ohne Biopsie, der einer Lebertransplantation unterzogen wurde. Eine wichtige Ursache für den Selektionsbias bei dieser Analyse liegt darin begründet, dass bei Patienten, die von ihren Klinikern für eine Leberbiopsie ausgewählt wurden, ein weiteres Fortschreiten der Erkrankung als bei der Gesamtpatientenpopulation mit CESD (Choleserinester-Speicherkrankheit) anzunehmen ist.

12. Quinn, A. et al. WORLD Symposium, Februar 2014

13. Hamilton J, et al. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012;413:1207-10. doi:10.1016/j.cca.2012.03.019.

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