DGAP-News: Wissenschaftliche Veröffentlichung in PNAS enthüllt essentiellen molekularen Signalweg für die Vermehrung von Influenzaviren - großes Potenzial als Angriffspunkt für antivirale Medikamente (deutsch)
Wissenschaftliche Veröffentlichung in PNAS enthüllt essentiellen molekularen Signalweg für die Vermehrung von Influenzaviren - großes Potenzial als Angriffspunkt für antivirale Medikamente
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30.06.2020 / 14:30 Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent / Herausgeber verantwortlich.
Wissenschaftliche Veröffentlichung in PNAS enthüllt essentiellen molekularen Signalweg für die Vermehrung von Influenzaviren - großes Potenzial als Angriffspunkt für antivirale Medikamente
- Die Forschungsarbeit zeigt zum ersten Mal, dass die Aktivierung des Raf/MEK/ERK-Signalwegs durch Influenzaviren (vRNPs) über das Wirtsprotein RSK mit dem Kernexport viraler Ribonukleoproteine verknüpft ist
- Damit wurde der Raf/MEK/ERK/RSK-Signalweg, den Atriva Therapeutics als Angriffspunkt für die Entwicklung antiviraler Medikamente nutzt, als Achillesferse der Virusvermehrung identifiziert
- Der MEK-Inhibitor ATR-002 kann ein antivirales Breitspektrum-Medikament sein gegen RNA-Viren der Atemwege, die vom Raf/MEK/ERK Signalweg abhängen, wie z.B. Grippeviren oder SARS-CoV-2
Tübingen, 30. Juni 2020 - Das biopharmazeutische Unternehmen Atriva Therapeutics GmbH, ein Vorreiter bei der Entwicklung von gegen Wirtszellen gerichteten antiviralen Therapien, gab heute die Veröffentlichung von In Vitro-Ergebnissen in The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) bekannt, die den Mechanismus des durch Influenza-Viren induzierten Exports von viralen Ribonukleoproteinkomplexen (vRNP) zeigen. [1], [2] Die Forschungsarbeit des Atriva-Mitgründers Prof. Dr. Stephan Ludwig, Direktor des Instituts für Virologie, Münster, und Aufsichtsratsvorsitzender von Atriva Therapeutics, identifiziert und belegt die gesamte Kaskade von zellulären Abläufen, die auf molekularer Ebene während einer Influenzavirusinfektion die Aktivierung des Raf/MEK/ERK-Signalwegs über das nachgeschaltete Protein RSK mit dem finalen Export der vRNPs verbinden.
Die von Fachkreisen begutachtete Arbeit erläutert, wie Influenzaviren den zellulären Raf/MEK/ERK/RSK-Pfad zu ihrem Vorteil manipulieren, um einen entscheidenden Schritt im Lebenszyklus des Virus zu ermöglichen: den Export des viralen Genoms aus dem Zellkern in das Zytoplasma, wo daraus neue Partikel des Influenzavirus gebaut werden. Das Virus selbst ist zu diesem Schritt nicht fähig - somit wurde hier eine wichtige "Achillesferse" der Virenvermehrung entschlüsselt. Diesen Angriffspunkt nutzt ATR-002: Der MEK-Inhibitor wurde speziell von Atriva entwickelt, um durch RNA-Viren verursachte Atemwegsinfektionen, wie Grippe oder COVID-19, zu bekämpfen. Um auf Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit durch saisonale Grippe oder Ausbrüche anderer viraler Erkrankungen reagieren zu können, wird ein effektives antivirales Medikament dringend benötigt. [3]
"ATR-002 unterdrückt den MEK-Signalweg, indem es eine essentielle Komponente, das Enzym MEK, hemmt und dadurch die Virenvermehrung blockiert. Unsere Beschreibung des gesamten Mechanismus, inklusive der Rolle des nachgeschalteten Effektors RSK, schließt endlich die Wissenslücke über den Exportprozess von vRNPs aus dem Zellkern und kann die virale Manipulation der Zellmaschinerie nun genau erklären," sagte Prof. Stephan Ludwig, der korrespondierende Autor der Arbeit. "Zusätzlich unterstützen unsere Ergebnisse auch das Vorhaben, die Weiterentwicklung von ATR-002 voranzutreiben, um schwerwiegende virale Atemwegserkrankungen zu behandeln, die von diesem Signalweg abhängen."
"ATR-002 ist ein oraler Wirkstoff, für den schon pharmakokinetische Untersuchungen sowie eine sehr erfolgreiche Phase I-Studie durchgeführt wurden. [4] Die Dosiseskalationsstudie konnte die exzellente Sicherheit und Verträglichkeit von ATR-002 zeigen und das pharmakokinetische Profil lässt die einmal tägliche Gabe des Mittels für die kommende klinische Entwicklung in Phase II zu," ergänzte Dr. Rainer Lichtenberger, Mitgründer und Geschäftsführer von Atriva. "Mögliche Vorteile unseres gegen Wirtszellen gerichteten Verfahrens sind ein zeitlich verlängertes Behandlungsfenster, sowie die geringere Wahrscheinlichkeit einer viralen Resistenzbildung im Vergleich zu Therapien, die direkt auf virale Strukturen abzielen."
Am 28. Mai 2020 hatte Atriva bekanntgegeben, dass eine klinische Phase II-Studie für die Behandlung von COVID-19-Patienten mit ATR-002 geplant ist. [5] Die multinationale, doppelblinde, randomisierte klinische Phase II-Studie mit 200 Patienten soll im Juli 2020 beginnen und im Vergleich zu Placebo die Wirkung des small molecules ATR-002 bei Patienten zeigen, die mit einer moderaten COVID-19-Erkrankung in stationärer Behandlung sind.
Atriva plant die Weiterführung der klinischen Entwicklung von ATR-002 zur Behandlung schwerwiegender Influenza-Erkrankungen mit einer Phase II-Studie im Winter 2020/2021.
Über die Wirkungsweise von ATR-002
Der Wirkstoffkandidat ATR-002 - das am weitesten fortgeschrittene Produkt von Atriva - wurde spezifisch für die Behandlung von Krankheiten entwickelt, die durch RNA-Viren, wie Influenzaviren oder Coronaviren, verursacht werden. ATR-002 ist ein MEK-Inhibitor, der gegen den intrazellulären Raf/MEK/ERK-Signalweg gerichtet ist. Dieser Signalweg ist entscheidend für die Replikation vieler RNA-Viren, zu denen Influenzaviren, Hantaviren oder RS-Viren (respiratory syncytial virus) ebenso gehören wie SARS-CoV-2, die COVID-19 verursachen. Bei Influenzavirus-infizierten Zellen unterbindet ATR-002 über die Inhibition von MEK (MAPK/ERK-Kinase) den Export der viralen Genom-Proteinkomplexe (Ribonukleoproteine, RNPs) vom Kern ins Zytoplasma und verhindert so die Bildung neuer funktionaler Viruspartikel. Dadurch wird die Viruslast im Körper reduziert. [6]
Daneben hat ATR-002 das Potenzial, das Immunsystem zu modulieren und kann eine unkontrollierte überschießende Entzündungsreaktion durch Zytokine, wie sie manchmal bei solchen Virusinfektionen auftritt, hemmen. Bei Patienten, die schwer an Influenza oder COVID-19 erkrankt sind, kann ATR-002 die Genexpression einiger der beteiligten Zytokine, wie TNF-, IL-1ß, IP-10, IL-8, MCP-1 and MIP-1a, verringern und so die überaktive Immunantwort in der Lunge dieser Patienten abmildern. [7]
Über die Atriva Therapeutics GmbH
Atriva Therapeutics ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das die Entwicklung neuer antiviraler Therapien gegen schwere Virusinfektionen der Atemwege, wie COVID-19 und Influenza, zum Ziel hat. Das 2015 gegründete Unternehmen wurde von einem Team führender Virologen und erfahrenen Branchenexperten aufgebaut und forscht in Indikationen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Atriva konzentriert sich auf neuartige Wirkstoffe, die eine Vermehrung von Viren hemmen, indem sie einen zellulären Faktor, der für die Weitergabe der Erbinformation von wesentlicher Bedeutung ist, blockieren und das Immunsystem modulieren. Das Lead-Produkt ATR-002 ist der erste Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse und befindet sich in klinischer Entwicklung; eine Phase I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde bereits erfolgreich abgeschlossen. Eine klinische Phase II-Studie zur Wirksamkeit bei COVID-19 ist in Vorbereitung; der Start einer Phase II-Studie bei Influenza ist für Anfang 2021 geplant. Atriva besitzt elf Patente, die umfassenden, internationalen Patentschutz zur Verwendung von MEK-Inhibitoren und anderen Kinase-Inhibitoren für antivirale Therapien gewähren und bis 2041 gelten. Atriva Therapeutics GmbH ist in Tübingen und Frankfurt am Main ansässig.
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Kontakt: Atriva Therapeutics GmbH Dr. Medien und Investor Rainer Lichtenberger, CEO Tel.: +49 7071 Relations: MC Services AG 859 7673 Mobil: +49 173 743 1897 Eva Bauer Tel.: +49 (0)89 [1]lichtenberger@atriva-therapeutics.com 21022880 1. [1]atriva-therapeutics@mc-s mailto:lichtenberger@atriva-therapeu ervices.eu 1. tics.com mailto:atriva-therapeu tics@mc-services.eu [1] Schreiber A et al. Dissecting the mechanism of signaling-triggered nuclear export of newly synthesized influenza virus ribonucleoprotein complexes. PNAS Juni 2020.
[2] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) ist die offizielle wissenschaftliche Fachzeitschrift der National Academy of Sciences (NAS), in der Originalpublikationen aus den Bereichen Biologie, Physik und Sozialwissenschaften mit hohem Impact Faktor veröffentlicht werden.
[3] Pleschka S, Planz O, Ludwig S. Enduring research: The constant threat of influenza virus outbreaks, Open Access Government, Juni 2020.
[4] NCT04385420.
[5] https://www.atriva-therapeutics.com/news/14-news/96-news-phase2-2020.
[6] Pleschka S et al. Nat Cell Biol 2001 Feb 3:301-5; Planz O Antiviral Res 2013 Jun 98(3):457-68; Haasbach E et al. Antiviral Res 2017 Jun 142:178-4; Laure M et al. Antiviral Res 2020 Jun 178:104806.
[7] Pinto R et al. Antiviral Res 2011 Oct 92(1):45-56; Planz O Antiviral Res 2013 Jun 98(3):457-68; Schräder T et al. Antiviral Res 2018 Sep 157:80-92.
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